1a型糖尿病的遗传学

Asian family

1型糖尿病是一个复杂的基因紊乱疾病

现在发现至少有20种胰岛素依赖性基因与糖尿病的发生有关。

1型糖尿病是一个复杂的遗传疾患,如果家族成员患有1型糖尿病或其他自身免疫疾患,那么这个家族就更加容易发生1型糖尿病。

如果父亲患1型糖尿病,孩子有5-6%的机会患糖尿病;如果母亲患1型糖尿病,孩子患糖尿病的机会是3-4%。当遗传给下一代时,母亲的某些染色体或DNA遭到灭活,所以在糖尿病遗传上和父亲有所不同。

如果有一个兄弟姐妹患1型糖尿病,那么患糖尿病的机会是5-6%。但如果和这个兄弟姐妹有相同的 MHC(主要组织相容性复合体)单倍体,那么患病的机会就会升高。过去认为,如果同卵双胞胎中的一个患糖尿病,另一个得糖尿病的机会是40%,但最近研究表明要高很多。

已经知道有些基因与糖尿病的发生有关,这些“糖尿病基因”的染色体位点被称为遗传易感性位点。

现在已知至少有20个胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)遗传易感性位点

最重要的有:

  • IDDM1(主要组织相容性复合体,在6号染色体上)
  • IDDM2(胰岛素基因位点,在11号染色体上)
  • PTPN22(蛋白酪氨酸磷酸酶基因) 在1号染色体的LYP(淋巴细胞特异性磷酸酶基因)上有突变,和多发自身免疫紊乱综合症相关。

1型糖尿病

据估计,大约有40-50%的1型糖尿病的风险与MHC复合物或IDDM 1位点有关。与白种人糖尿病关系最密切的MHC基因,是人类白细胞抗原HLA DR3和HLA DR4。其他种族群体目前研究较少,可能有不同的MHC基因类型。超过90%的欧洲血统的1型糖尿病患者,不是有DR3就是有DR4单倍体,但是普通人群中,也有40%的人存在这两个基因位点之一。无论如何,这种高危基因单倍体和阳性抗体的存在,强烈预示着糖尿病的发生。

特殊的高危基因类型有:

  • DR4 DQB1*0302
  • DR4 DQA1*0301
  • DR3 DQA1*0501 和
  • DR3 DQB1*0201

有趣的是,一些MHC基因,如HLA – DR2,DQB1* 0602和DR4 DRB1 *1401,似乎是保护基因,只有不到1%的糖尿病患者会有这样的基因类型。这种风险或保护的原因仍不明了,但是据推测,有关系的是MHC蛋白最容易和哪些抗原或蛋白质片段结合、并呈递给免疫细胞。必须强调,有多种“风险”单倍体,也有多种保护单倍体,仅靠HLA类型推断糖尿病风险是很难的。

2型糖尿病

2 型糖尿病易感性位点导致了大约10%的1型糖尿病的家族风险。这个位点是指胰岛素基因的一个侧翼,包括一个可变数目串联重复(VNTR)的核苷酸序列。1型糖尿病的风险增加与短序列有关。这些短小的重复序列降低了胸腺内胰岛素基因的表达,这样一来,带有可识别胰岛素的T细胞受体的T细胞就得以存活。

PTPN 22

PTPN 22 基因位点的一处变异,可能产生接近10%的机会发生1型糖尿病。这种变异称为功能多态性,也增加了发生类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的风险。

1型糖尿病还与其他一些自身免疫性疾病相关,相关性最强的是:

  • 乳糜泻
  • 桥本氏病,或甲状腺功能低减
  • 突眼性甲状腺肿,或甲状腺功能亢进
  • 爱迪生氏病,或肾上腺功能低减,和
  • 恶性贫血

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